15岁前女孩接种二剂次HPV疫苗

并不意味着保护效力降低

(资料图片)

除此之外，还可以降低个人和政府的支出负担

使疫苗惠及更多适龄女性

4月22日，进口二价HPV（人乳头瘤病毒）疫苗9-14岁女孩二剂次接种程序在中国上市。9~14岁女孩可选择在第0、6月分别接种1剂次疫苗完成免疫程序。公众可在全国280多个城市的社区医院或疫苗接种点进行咨询、预约。

尽早接种HPV疫苗可有效预防宫颈癌和癌前病变，越早接种获得的免疫效果越好。但是，相关统计数据显示，2018~2020年间，中国9~45岁女性HPV疫苗累计全程接种率仅为2.24%[1]，低于世界平均水平。从接种效果来说，越小年龄接种，免疫应答更强。但在国内，接种HPV疫苗的主要目标人群，即9~14岁年龄段的女孩，以及医疗资源较匮乏地区女性的接种率更低。

随着进口二价HPV疫苗9-14岁女孩二剂次接种程序的落地，目前国内已获批的二价HPV疫苗针对9~14岁女性均只需接种二针。北京协和医学院群医学及公卫学院教授乔友林表示，进口二价HPV疫苗9-14岁女孩二剂次接种程序在中国上市，对于提高HPV疫苗接种率、全力推进国内消除宫颈癌行动有着重大意义。

北京大学中国卫生发展研究中心、中国疫苗行业协会疫苗经济学专业委员会首届主任委员方海教授表示：“从三剂变成二剂，首先简化了接种的流程，其次节约费用，至少降低了约三分之一的费用，因为疫苗不仅有采购费用，还有如接种费用、家长带孩子去接种时产生的误工费、交通费等。最后，二剂次接种还将提高儿童全程接种的依从性，这样对个人的保护，以及家庭经济负担的降低有非常重要的作用。”

宫颈癌：被疫苗改写的疾病

乔友林告诉《中国新闻周刊》，最近20年来，随着社会性观念愈加开放，不管是在农村还是城市，中国宫颈癌发病率不断上升，而且发病年龄提前，也就是出现年轻化趋势。

高危型HPV持续感染是导致宫颈癌的主要原因。HPV是世界范围内非常常见的一种病毒，共有200多种亚型。有正常性行为的女性一生中感染至少一种型别HPV的累积几率高达80%[2]。世卫组织指出，大部分性活跃女性会在人生某个阶段感染该病毒，有的还会反复感染，其中90%以上的感染最终会自行消退。然而，HPV的持续感染常常在5-20年内便可发展到宫颈癌[3]。

好在宫颈癌病因清楚，且预防手段清晰。2006年，HPV疫苗的问世，让宫颈癌成为世界上第一个可用疫苗预防的癌症。乔友林从上世纪末开始关注宫颈癌的防治问题，他说,“尽管筛查诊断技术在不断发展、可及性不断提高。但是，直到HPV疫苗诞生后，这一疾病才可能从源头上预防乃至有望消除。”

200多种HPV亚型中，高危型有14种，其中HPV16型和18型是导致宫颈癌的主要亚型[4]。具体来说，在中国，这两种亚型的持续感染导致了84.5%的宫颈鳞癌[2]。根据疫苗抗原包含的亚型数量不同，HPV疫苗目前有二价、四价和九价三种不同价数的HPV疫苗，其中二价HPV疫苗便是针对最主要的HPV16型和18型。

专家强调，二价HPV疫苗足以覆盖最危险的两类病毒亚型HPV16及18型；而且，临床试验和上市后效果评估数据显示，应用创新佐剂系统的HPV疫苗, 对一些其他高危型HPV（如HPV31、33和45型）也有一定交叉保护作用[5、6]。

乔友林说，“与治疗性产品不一样，疫苗要观察到有效性需要更长时间，因为接种组和未接种组都不能进行病毒暴露干预，需要长时间的等待、观察。”

2008年，一款已经在国外上市的二价HPV疫苗在中国招募志愿者。从此开始了长达6年的临床试验和2年申报审批，入组和观察了6000多名受试者。2016年，中国内地首款HPV疫苗获批，自此，接种HPV疫苗不用再去中国香港或国外。

如今，国内已有五款HPV疫苗获批上市，包括进口二价、四价、九价，和两款国产二价疫苗。因此，乔友林表示，“相比于观望等待，让更多适龄女孩尽早尽快接种上任何价次的疫苗至关重要。”

HPV疫苗作为重组蛋白疫苗，具有非常高的安全性，除了微量纯化的抗原，佐剂也是其重要组成部分，每种HPV疫苗使用的佐剂有所不同，应用创新佐剂系统的疫苗（如进口二价HPV疫苗）有助于激发机体产生更强的免疫应答，从而维持高而持久的抗体水平[7]。

疫苗的主要成分包括抗原和佐剂，要充分发挥和放大一款疫苗的免疫原性，佐剂的加持非常重要。佐剂是在疫苗中帮助提高免疫应答水平的一类物质，可以在很大程度上决定疫苗产品的性能，被比作疫苗的“芯片”。

二剂次接种为何意义重大？

2020年11月17日，世卫组织的194个成员国通过决议，发布《加速消除宫颈癌全球战略》。文件写道，各国要想实现消除宫颈癌的目标，必须在2030年之前实现几个阶段性目标，首先是90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗全程接种[8]。中国作为宫颈癌负担大国，将在实现全球宫颈癌消除目标的进程中发挥举足轻重的作用。

很多国家的免疫规划中，HPV疫苗的优先接种年龄在9~14岁之间，划定年龄段的方法是了解自己国民女性开始性行为的平均年龄，再往前倒推。中华预防医学会《子宫颈癌综合防控指南》建议，中国HPV疫苗接种的重点人群为13~15岁女孩[9]。

世卫组织也推荐，HPV疫苗接种的主要目标人群为9~14岁未发生性行为的女孩，免疫规划策略应优先保证该人群的高接种率[4]。乔友林解释，这一年龄段的孩子免疫系统应答最好，接种疫苗后，产生的抗体水平要比成年人高；另一方面，由于HPV主要通过性行为传播，青少年在这一时期极少有性行为，感染的可能性较低，接种疫苗的预防效果更好。

从卫生经济学角度来说，疫苗接种的成本效益受接种人群、疫苗价格、交叉保护、群体免疫、保护期限、接种剂次、筛查和治疗状况等参数影响。方海教授表示，关于HPV疫苗接种的全球成本效益分析研究显示，为青春期前的女孩接种HPV疫苗具有较好的成本效益，尤其在资源有限、子宫颈癌筛查和其他防控措施覆盖率较低的地区。

当适龄女性在为打不到高价数HPV疫苗而焦虑时，中国HPV疫苗的实际接种率却不容乐观。中国疾控中心免疫规划中心宋祎凡等人2021年联合发表的一篇文章指出，与其他国家相比，中国适龄女性HPV疫苗接种率偏低[1]。

据估计，2019年全球约15%的女孩已全程接种HPV疫苗；截止2020年，全球已有半数以上WHO成员国将HPV疫苗接种引入或部分引入国家免疫规划。另一方面，中国HPV疫苗覆盖率呈现较大地区差异。2018~2020年，国内9~45岁女性HPV疫苗累计估算率显示，北京和上海分别可以达到8.3%和7.4%，而西藏、青海和新疆仅分别0.1%、0.4%和0.5%[1]。

尽管9~14岁女孩应是接种HPV疫苗的优先群体，不过，这一人群的接种率更依赖父母和社会的预防意识。2019年，发表在权威医学期刊《柳叶刀》上的评论文章《中国宫颈癌防控：全面开启癌症防控的钥匙》指出，在全人群范围内，只有16%的人了解HPV疫苗，总体接受度较低，顾虑的因素包括疫苗的安全性和有效性等。尤其是家长群体仍然存在抵触，有30%左右的家长不愿意为孩子接种HPV疫苗[10]。

在国内，HPV疫苗尚未纳入国家免疫规划，不过，越来越多地方已开始探索政府主导的接种行动。2020年8月，中国首个地方政府主导的中学女生HPV疫苗接种试点在内蒙古鄂尔多斯市准格尔旗启动，所使用的正是进口二价HPV疫苗。此后，全国多地的HPV疫苗接种试点陆续启动，从免费接种到补贴模式，逐渐形成“政府主导、多部门合作、全社会共同参与”的模式。

这种情况下，相比过去三剂次的疫苗，二剂次疫苗将有更多优势。世卫组织建议，接种HPV疫苗主要目标人群是9~14岁女孩，推荐接种二剂次HPV疫苗[11]。事实上，目前已有108个国家和地区采用这一接种策略[12]。

方海告诉《中国新闻周刊》，二剂次HPV疫苗接种是具有经济价值的策略。自费接种HPV疫苗的人群，也许对于价格并不是特别敏感，但是，少接种一剂次带来的便利性将很有吸引力。而对于有计划推广HPV疫苗的地方政府来说，费用减少约三分之一非常重要。

乔友林补充说，此次进口二价HPV疫苗9-14岁女孩二剂次接种程序的上市，对于降低中国的宫颈癌负担有着重要意义。此前，进口二价HPV疫苗的接种年龄为9~45岁，接种方案为三剂次。当花费减少1/3，不仅能降低个人和政府的支出负担，而且，从HPV疫苗供应角度，只需接种二针意味着更多女性可以接种上疫苗。

接种二剂次HPV疫苗并不意味着保护降低。今年1月，《2022年世界卫生组织HPV疫苗立场文件的解读》指出，研究显示，对于9~14岁女孩，接种二剂次疫苗产生的血清抗体滴度，不劣于或者略高于15~26岁年轻女性接种三剂次疫苗[11]。

赵方辉等人前述发表的评述文章写道，总体来说，人群覆盖率低是目前宫颈癌筛查与HPV疫苗接种都面临着的主要挑战，这一挑战在发展中国家尤为严峻[10]。

乔友林表示，新冠大流行三年多后，各级政府决策者和公众得到了很好的健康科学普及。人们对于微生物的威胁、疾病预防、疫苗接种等问题都有了更加深刻的认识，这对于宫颈癌相关疾病的防治是一个很好的机会。接下来，预防宫颈癌难点将是那些卫生资源不足的、边远的以及经济欠发达的地区。HPV疫苗二剂次接种程序的上市，将会为疫苗的可及性带来显著改观。

参考文献：

1.宋祎凡,刘晓雪,尹遵栋,等. 2018-2020年中国9-45岁女性人乳头瘤病毒疫苗估算接种率[J]. 中国疫苗和免疫,2021,27(5):570-575. DOI:10.19914/j.CJVI.2021101.

2.Chen W, et al. Human papillomavirus type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1705-13.

3.https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer

4.World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper May 2017. Wkly Epidemiol Rec. 2017, 92, 241–268.

5.双价人乳头瘤病毒吸附疫苗说明书.

6.Kavanagh K, Pollock KG, Cuschieri K, Palmer T, Cameron RL, Watt C, et al. Changes in the prevalence of human papillomavirus following a national bivalent human papillomavirus vaccination programme in Scotland: a 7-year cross-pal study. The Lancet Infectious Diseases. 2017;17(12):1293-302

7.Schwarz TF, Leo O. Immune response to human papillomavirus after prophylactic vaccination with AS04-adjuvanted HPV-16/18 vaccine: Improving upon nature. Gynecol Oncol 2008; 110: S1.

8.作为一个公共卫生问题加速消除宫颈癌全球战略 [Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem]。日内瓦：世界卫生组织；2022年。许可协议：CC BY-NC-SA 3.0 IGO。

9.中华预防医学会妇女保健分会. 子宫颈癌综合防控指南[M]. 2017. 人民卫生出版社.

10.Zhao, F., & Qiao, Y. (2019). Cervical cancer prevention in China: a key to cancer control. The Lancet, 393(10175), 969–970. doi:10.1016/s0140-6736(18)32849-610.1016/s0140-6736(18)32849-6

11.赵雪莲,赵方辉.2022年世界卫生组织HPV疫苗立场文件的解读[J].中国预防医学杂志,2023,24(03):161-167.DOI:10.16506/j.1009-6639.2023.03.001.

12.Keju, Wang. Two-dose vaccine for HPV becomes available in China. China Daily, 2023-4-24.【https://www.chinadaily.com.cn/a/202304/24/WS6445dddaa310b6054facf5a0.html】